MSI

Синдром Линча

Синдром Линча (LS) — наследственный онкологический синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловлен изменениями в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM и ассоциирован с повышенным риском развития таких злокачественных новообразований, как колоректальный рак (КРР), эндометриальный рак, рак желудка, рак яичников и пр. (см. табл. 1). Частота встречаемости в популяции синдрома Линча составляет 1:300.

Диагноз «синдром Линча» устанавливается, если у пациента выявлена герминальная мутация в одном из генов, ассоциированных с синдромом (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM).

Диагностика

Диагностические критерии для назначения тестирования на синдром Линча включают ^{[3, 5]}:

Обновленные критерии Бетесда (Revised Bethesda)

• КРР, эндометриальный рак и другие «синдромальные» опухоли у пациентов <50 лет
• Синхронный и метахронный КРР или синхронные и метахронные «синдромальные» опухоли
• КРР с MSI-H статусом у пациентов <60 лет
• ≥1 родственников первой степени родства с любой из «синдромальных» опухолей в возрасте <50 лет
• ≥2 родственников первой степени родства с любой из «синдромальных» опухолей, диагностированной в любом возрасте
• Пациенты с КРР или любой из «синдромальных» опухолей и родственником первой степени родства с «синдромальным» ЗНО, диагностированной <50 лет
• Пациенты с КРР или любой из «синдромальных» опухолей и ≥2 родственниками первой и второй степени родства с «синдромальными» ЗНО, диагностированными в любом возрасте

Обновленные Амстердамские критерии (Amsterdam II criteria):

• ≥3 родственников с онкологическими заболеваниями, ассоциированными с синдромом Линча
• ≥2 последовательных поколений в семье имеют онкологические заболевания ассоциированные с синдромом
• ≥1 родственника с диагностированным «синдромальным» ЗНО <50 лет
• 1 родственник должен быть в первой степени родства с двумя другими
• Семейный аденоматозный полипоз должен быть исключен
• Опухоль верифицирована гистологически

Кроме приведенных выше критериев, в современной практике врачи-генетики и онкологи также применяют программы расчета риска, такие как PREMM, MMRPro, MMRpredict. Хотелось бы обратить внимание, что 25% семей с синдромом Линча не отвечают критериям этих моделей.

Проявление синдрома

Что касается особенностей проявлений синдрома в зависимости от гена, в котором выявлено изменение, то [3, 6]:

> 10% для носителей изменений в генах MLH1, MSH2 риск рака яичников.

≤13% для носителей патологического варианта в MSH6 риск рака яичников, характерны для опухоли с MSI‑низким/стабильным (MSI‑low/stable) статусом.

<3% для носителей PMS2 риск рака яичников, характерна низкая пенетрантность синдрома (относительно низкие риски развития ЗНО).

<10% для носителей EPCAM риск рака яичников, наблюдается относительно низкий риск развития рака эндометрия.

15% случаев колоректального рака связаны с наличием MSI высокой степени (MSI‑H/high) [2], то есть имеют дефекты в системе репарации неспаренных оснований (dMMR).

90% случаев колоректального рака обусловленного синдромом Линча также имеет высокий MSI (MSI-H) cтатус.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ и NCCN (Национальной онкологической сети США) оценка статуса dMMR/MSI рекомендована для пациентов с КРР, эндометриальным раком с целью повышения выявляемости пациентов с синдромом Линча [4, 9].

Список литературы

1. Gian Luigi De’ Angelis, Lorena Bottarelli, Cinzia Azzoni, Nicola De’ Angelis, Gioacchino Leandro, Francesco Di Mario, Federica Gaiani, Francesca Negri. Microsatellite instability in colorectal cancer. Acta Biomed. 2018 Dec 17;89(9-S):97-101.
2. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A, Peltomäki P, Chadwick RB, Kääriäinen H, Eskelinen M, Järvinen H, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338: 1481–1487
3. Diagnosis and management of hereditary cancer: tabular based clinical and genetic aspects, Henson J.W., Resta R.G., Elsevier, 2021, ISBN 978-0-323-90746-0,
4. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
5. Handbook of clinical cancer genetics, Matloff E.T., published by LWW, 2013, ISBN 13: 978-1-4511-9098-4
6. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
7. Lynch HT, Snyder CL, Shaw TG, Heinen CD, Hitchins MP. Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015. Nat Rev Cancer. 2015;15(3):181—94.
8. Matthew B. Yurgelun, MD, and Heather Hampel, MS. Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention. American Society of Clinical Oncology Educational Book 38 (May 23, 2018) 101-109.
9. http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/rak_obodochnoy_kishki_pr2018.pdf
10. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon_blocks.pdf