Меланома

ЧТО ТАКОЕ МЕЛАНОМА?

Меланома — это отдельный тип рака кожи, который начинается в пигментных клетках — меланоцитах.

Хотя он менее распространен (менее 5% от всех форм рака кожи), чем базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома, этот рак кожи более опасен из-за его способности быстро метастазировать.

10,6 %

летальность на 1-м году.

80 %

летальность среди всех типов рака кожи.

61 год

Cредний возраст пациентов 61 год. Меланома является болезнью старшего возраста.

до 20 лет

У пациентов в возрасте до 20 лет диагностируются десятки случаев.

Распределение заболевших по стадиям
(данные на 2017г):

35,7%,

стадия I

43,5%

стадия II

10,5%

стадия III

8,6%

стадия IV

1,6%

стадия не установлена

Как прерывистое, так и хроническое воздействие солнца (УФ) увеличивает скорость соматических мутаций и приводит к развитию опухоли de novo, а также способствует трансформации ранее существовавших невусов в меланому. УФ увеличивает мутационную нагрузку в клетках, а также местно и системно подавляет иммунную систему.

5-12%

всех случаев составляет cемейная меланома

Наличие семейной истории данного заболевания многократно повышает риск его развития. Патогенные варианты в генах CDKN2A и CDK4, связанные с нарушением регуляции клеточного цикла в меланоцитах ассоциированы с развитием наследственной формы меланомы.

В зависимости от локализации первичной опухолевой ткани меланому можно разделить на

Кожную

91,2%

случаев меланомы составляет меланома кожи (чаще образуется под воздействием УФ).

Некожную

менее 10%

всех случаев составляет меланома некожного происхождения (неподвергаемая УФ облучению).

Идентификация биомаркеров, которые могут предсказать пользу для пациента при применении конкретных стратегий лечения, является центральной важнейшей задачей при изучении опухоли.

Мутации BRAF, в частности BRAFV600E, являются типичным прогностическим маркером ответа на ингибиторы RAF. Однако у этих пациентов почти неизменно развивается прогрессирование заболевания через различные промежутки времени, у некоторых пациентов может проявляться первичная резистентность к ингибиторам BRAF (+/− MEK). В исследованиях описана важная роль приобретенных генетических изменений, влияющих на сигнальные пути Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR, в индуцировании резистентности как к химиотерапии, так и к таргетной терапии при меланоме.

В частности, механизмы, ответственные за устойчивость к ингибиторам BRAF (+/− MEK), можно разделить на:

Геномные

мутация NRAS/KRAS — 20%,
варианты сплайсинга BRAF — 16%,
амплификация BRAF — 13%,
мутация MEK1/2 — 7%,
мутации альтернативных сигнальных путей — 11%.

Иммунологические

эпигенетические и транскриптомные изменения из молекул, участвующих в механизмах презентации антигена.

Комбинации того и другого

Что такое генетическое тестирование меланомы?

Это анализ опухолевого материала пациентов с местнораспространенной или метастатической меланомой на основе NGS, который включает в себя гены, релевантные для назначения одобренных таргетных препаратов, а также препаратов из проспективных клинических испытаний.

Нарушения в этих генах приводят к развитию опухоли и используются в качестве диагностических, прогностических и предиктивных маркеров меланомы.

Анализ позволяет детектировать:

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)
Нарушения числа копий гена (CNV)
Хромосомные перестройки (Gene fusions)

Для интерпретации результатов исследования и дальнейшего подбора терапии требуется консультация врача-генетика, врача-онколога/химиотерапевта

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)

11 генов

ALK

BRAF

CDK4

CTNNB1

GNA11

GNAQ

KIT

KRAS

MAP2K1

MAP2K2

NRAS

Нарушение числа копий гена (CNV)

5 генов

ALK

BRAF

CDK4

CDK6

KRAS

Хромосомные перестройки (Gene fusions)

6 гена

ALK

BRAF

NTRK1

NTRK2

NTRK3

ROS1

Показания к тестированию

пациентов с диагнозом меланома:

Выбор терапии
Мониторинг и коррекция терапии в случае резистентости
Вовлечение в программы клинических испытаний

Молекулярные технологии для диагностики и прогнозирования меланомы кожи

(NCCN Guidelines Version 2.2023)

Меланоцитарные новообразования с неопределенным биологическим потенциалом представляют собой уникальную проблему для патологов и лечащих врачей. Вспомогательные тесты для дифференциации доброкачественных меланоцитарных новообразований от злокачественных включают иммуногистохимию (IHC) и молекулярное тестирование помощью в том числе секвенирования следующего поколения (NGS). Эти тесты могут способствовать более точному диагнозу и оптимизации терапии в случаях, которые являются диагностически неопределенными или противоречивыми с точки зрения гистопатологии. Вспомогательные тесты следует использовать в качестве дополнения к клиническому и экспертному дерматопатологическому обследованию и, следовательно, интерпретировать в контексте этих результатов.

Тестирование на соматические мутации

При меланоме кожи выявлен ряд соматических генетических изменений, полезных для принятия решений о лечении и/или приемлемости для включения в клинические испытания.

Специфические мутации (BRAF, NRAS, KIT)

Мутации BRAF
(протоонкогена B-Raf)

BRAF — это серинтреонинкиназа, которая активирует митоген-активируемый киназный путь. Мутации в этом гене приводят к бесконтрольному росту и пролиферации клеток. Некоторые клинические признаки связаны с более высокой частотой мутаций BRAF (например, периодическое пребывание на солнце, более молодой возраст, расположение опухоли на теле), но их не следует использовать ни в качестве косвенного подтверждения этих мутаций, ни для принятия решения о тестировании.

Мутации BRAF чаще всего обнаруживаются в 600-м кодоне (V600), чаще всего в V600E (80%), но также включают V600K (15%) и V600R/M/D/G (5%).

Мутации BRAF V600 связаны с чувствительностью к ингибиторам BRAF. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы BRAF не следует применять пациентам без активирующих мутаций в BRAF. Мутации BRAF V600 также связаны с чувствительностью к ингибиторам MEK. Клинические испытания показали, что комбинация ингибиторов BRAF и MEK превосходит любое из этих средств по отдельности у пациентов с BRAF V600.

Обширные данные клинических исследований показали, что по сравнению с BRAF V600E у пациентов с метастатической меланомой, мутировавшей в BRAF V600K, может быть несколько меньший ответ/польза при лечении ингибиторами BRAF ± MEK. Менее частые мутации, влияющие на кодон 600 (включая V600R/M/D/G), также могут принести пользу от этих методов лечения.

Мутации BRAF за пределами 600-го кодона (мутации BRAF, отличные от V600) и фьюжны (химерные гены) BRAF также обнаруживаются примерно в 5%.

Мутации в кодонах вблизи V600 в экзоне 15 (в частности, BRAF L597 и BRAF K601) показали реакцию на ингибиторы MEK и BRAF и комбинации ингибиторов MEK.

Фьюжны в BRAF также показали реакцию на ингибиторы MEK и неспецифические ингибиторы RAF (например, сорафениб).

Мутации в других кодонах экзона 11 или экзона 15 не продемонстрировали реакции ни на ингибиторы BRAF, ни на MEK.

Мутации KIT
(протоонкоген c-KIT)

KIT — это рецепторная тирозинкиназа, которая способствует росту и пролиферации клеток. Мутации KIT присутствуют в 10‑15% меланом слизистой оболочки и акральных меланом кожи(т.е. не покрытых волосами поверхности ладоней и подошв, ногтевом ложе). Они также присутствуют в 2‑3% случаев на коже, постоянно подвергающейся УФ-облучению, но крайне редко на коже при ограниченном пребывании на солнце. Таким образом, клинические особенности могут определять решение о проведении тестирования на мутации KIT.

Мутации KIT могут возникать в нескольких «горячих точках» по всему гену и различаться по своей чувствительности к терапии ингибиторами KIT (например, иматинибом, сунитинибом, нилотинибом).

Мутации в экзонах 11 и 13 KIT (например, W557R, V559D, L576P, K642E), по-видимому, обладают высоким уровнем чувствительности к ингибированию KIT.

Мутации экзона 17 KIT (например, D816H), по-видимому, обладают минимальной чувствительностью к ингибиторам KIT или ее отсутствием.

Амплификации KIT, по-видимому, обладают минимальной чувствительностью к ингибиторам KIT или вообще не чувствительны к ним.

При определенных обстоятельствах:

Кабозантиниб — при прогрессировании после приема ленватиниба и/или сорафениба.

Ларотректиниб или энтректиниб — для пациентов с прогрессирующими солидными опухолями с положительным слиянием генов NTRK.

Селперкатиниб или пралсетиниб — для пациентов с опухолями, положительными к RET-перестройкам.

Пембролизумаб — для пациентов с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) ((≥10 [mut/Mb]).

Клинические испытания.

Другие методы лечения могут быть рассмотрены при прогрессирующем и/или симптоматическом заболевании, если клинические испытания или другие системные методы лечения недоступны или не подходят (акситиниб, эверолимус, пазопаниб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб [BRAF+] или дабрафениб [BRAF+]).

Мутации NRAS
(протоонкоген NRAS)

NRAS — это GTPаза, которая активирует сигналинг митоген-активируемой протеинкиназы и другие сигнальные пути, приводящие к росту и пролиферации клеток.

Мутации NRAS, коррелируют с плохой выживаемостью при локализованной и прогрессирующей меланоме.

Мутации NRAS присутствуют примерно в 15% меланом кожи при хроническом и органиченном воздействии солнца, акральной меланоме и меланоме слизистых оболочек.

Ингибиторы MEK могут давать ответ у меньшинства пациентов с мутациями NRAS.

Вероятность перекрывающихся таргетируемых мутаций (NRAS, BRAF и KIT) низка.

Другие генетические изменения, обнаруживаемые с помощью NGS

Слияния в NTRK1, NTRK2 и NTRK3 встречаются редко (<1%) при разных подтипах меланомы.

Слияния ALK и ROS1 встречаются редко (<1% случаев) при разных подтипах меланомы.

Case study или ограниченные данные клинических испытаний указывают на предполагаемую эффективность терапии (ларотректиниб или энтректиниб при слиянии NTRK, кризотиниб или энтректиниб при слиянии ROS1 или траметиниб при слиянии BRAF и кризотиниб при слиянии ALK).

Показания к генетическому тестированию

Не рекомендуется проводить BRAF или NGS—тестирование при резецированной меланоме кожи I-II стадии, если это не послужит основанием для участия в клинических испытаниях.

Тестирование на мутацию BRAF рекомендуется пациентам с III стадией с высоким риском рецидива, для которых в будущем может быть рекомендована терапия, направленная на BRAF.

По возможности рекомендуется более широкое геномное профилирование (например, более крупные панели NGS, включающие мутации BRAF, отличные от V600), особенно если результаты теста могут повлиять на будущие решения о лечении или приемлемости для участия в клиническом исследовании.

Если первоначальным исследованием было тестирование на один ген BRAF, и результат оказался отрицательным, клиницистам следует настоятельно рассмотреть более крупные панели NGS для выявления других потенциальных генетических мишеней (например, KIT, BRAF non-V600).