Генетические исследования для подбора таргетной терапии
Таргетная терапия
это вид противоопухолевого лечения, использующий лекарственные и ряд других веществ, которые взаимодействуют с определенными молекулами («молекулярными мишенями») опухолевых клеток и блокируют их рост, размножение и распространение.
Таргетные препараты иногда называют «препаратами с молекулярной направленностью», «прецизионными препаратами» или подобными названиями.
Многие таргетные методы лечения рака были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения определенных типов рака.
Другие изучаются в клинических испытаниях (исследованиях на людях), а многие другие проходят доклинические испытания (исследования на животных).
Отличия таргетной терапии от химиотерапии
Таргетная терапия
- Воздействует на определенные молекулярные структуры (мишени) опухолевых клеток
- Разрабатывается и подбирается специально для взаимодействия с определенной мишенью, то есть селективна и специфична
- Часто бывает цитостатической (то есть блокирует деление опухолевых клеток)
- Использует информацию о генах и белках человека для предотвращения, диагностики и лечения заболеваний
- В настоящее время является основным направлением разработки противоопухолевых препаратов
Химиотерпия
- Воздействует на все быстроделящиеся нормальные и опухолевые клетки
- Неспецифична и неселективна
- Цитотоксична (то есть уничтожает клетки, на которые воздействует)
Как определяются мишени для таргетной терапии?
Сравнение количества белков
Один из подходов к определению потенциальных мишеней — это сравнение количества определенных белков в опухолевых клетках с таковыми в нормальных клетках (дифференциальная экспрессия).
Белки, которые присутствуют в опухолевых клетках, но отсутствуют в нормальных клетках, или уровень которых больше в опухолевых клетках, могут быть потенциальными мишенями, особенно если известно, что они участвуют в росте или выживании клеток.
Белок рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER-2) активно вырабатывается на поверхности некоторых опухолевых клеток. Несколько таргетных методов лечения направлены против HER-2. Например, трастузумаб (Герцептин) одобрен для лечения некоторых видов рака груди и желудка, которые сверхэкспрессируют HER-2.
Определение наличия мутаций
Другой подход к выявлению потенциальных мишеней — определить, есть ли в опухолевых клетках изменения в последовательности ДНК (мутации), в ходе которых они продуцируют измененные белки, что вызывет прогрессирование и метастазирование опухоли.
Белок BRAF, сигнализирующий о росте клеток, присутствует в измененной форме (известной как BRAF V600E) во многих меланомах. Вемурафениб (Зелбораф) нацелен на эту мутантную форму белка BRAF и одобрен для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, содержащей этот измененный белок BRAF.
Поиск аномалий в хромосомах
Исследователи также ищут в хромосомах аномалии, которые присутствуют в опухолевых клетках, но не присутствуют в нормальных. Иногда эти хромосомные аномалии приводят к созданию гибридного (химерного, фьюжн, fusion) гена — гена, который включает в себя части двух разных генов, продукт которого может приводить к развитию опухоли. Такие гибридные белки являются потенциальными мишенями для таргетной терапии.
Мезилат иматиниба (Гливек) нацелен на химерный белок BCR-ABL, который состоит из частей двух генов, которые соединяются вместе при лейкозах.
Для лечения онкологических заболеваний одобрено множество различных таргетных методов лечения
Гормональная терапия
Замедляет или останавливает рост гормоночувствительных опухолей. Гормонотерапия препятствует выработке организмом гормонов, которые вызывают рост опухоли, или препятствует их действию. Гормональная терапия была одобрена при раке молочной железы и раке предстательной железы.
Индукторы апоптоза
Вызывают процесс контролируемой гибели опухолевых клеток, называемый апоптозом.
Апоптоз — это один из процессов, который организм использует для избавления от ненужных или аномальных клеток, но у опухолевых клеток есть способы, позволяющие избежать апоптоза. Индукторы апоптоза могут обойти эти способы, вызывая гибель злокачественных клеток.
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибиторы ангиогенеза блокируют рост новых кровеносных сосудов, питающих опухоль (процесс, называемый ангиогенезом опухоли).
Кровь обеспечивает кислород и питательные вещества, необходимые опухолям для продолжения роста. Лечение, блокирующее ангиогенез, может замедлять и предотвращать рост опухоли. Некоторые таргетные методы лечения препятствуют действию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)- стимулятора образования новых кровеносных сосудов. Существуют ингибиторы ангиогенеза, мишенями которых являются другие молекулы, стимулирующие рост новых кровеносных сосудов.
Иммунотерапия
Иммунотерапия помогает иммунной системе человека разрушать опухолевые клетки. Некоторые виды иммунотерапии представляют собой моноклональные антитела, которые распознают определенные молекулы на поверхности опухолевых клеток. Связывание моноклонального антитела с молекулой-мишенью приводит к разрушению клеток, вырабатывающих эту молекулу-мишень.
Другие моноклональные антитела связываются с определенными иммунными клетками, чтобы помочь им лучше распознавать и элиминировать опухолевые клетки.
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела, доставляющие токсичные молекулы, могут вызывать гибель опухолевых клеток. Как только антитело связывается со своей клеткой-мишенью, токсичная молекула, связанная с антителом, такая как радиоактивное вещество или цитотоксичное химическое соединение, поглощается клеткой, в конечном итоге уничтожает ее. Токсин не повлияет на клетки, в которых отсутствует мишень для антитела, то есть на подавляющее большинство клеток в организме.
Ингибиторы сигнальной трансдукции
Ингибиторы сигнальной трансдукции блокируют активность молекул, которые участвуют в передаче сигнала — процессе, посредством которого клетка реагирует на внешние сигналы. В процессе превращения нормальной клетки в злокачественную происходит постоянная стимуляция последней к непрерывному делению и иммортализации без сигнала со стороны внешних регуляторов (белков-факторов роста).
Модуляторы экспрессии генов
Модуляторы экспрессии генов — вещества, изменяющие функцию белков-регуляторов генной экспресси в опухолевых клетках, тем самым влияя на их рост, развитие и деление.
Как определить, является ли пациент кандидатом для назначения таргетной терапии?
У большинства пациентов с некоторыми видами онкологических заболеваний уже имеется подходящая молекулярная мишень, что потенциально определяет их как кандидатов на назначение терапии таргетными препаратами. Так, например, при хроническом миелобластном лейкозе у большинства пациентов образуется химерный ген BCR-ABL — мишень для таргетного препарата Иматиниб.
При других типах рака опухолевую ткань пациента необходимо тщательно исследовать, чтобы определить, присутствует ли подходящая мишень. Использование таргетной терапии ограничено пациентами, опухоль которых имеет специфическую генную мутацию, кодирующую мишень.
В ряде случаев пациент является кандидатом на таргетную терапию, только если он соответствует определенным критериям (например, рецидив заболевания, местнораспространенная, метастатическая или неоперабельная форма рака). Эти критерии устанавливаются регулирующей организацией при утверждении показаний для назначения той или иной таргетной терапии.
Каковы ограничения таргетной терапии рака?
Таргетная терапия имеет некоторые ограничения:
Возможное развитие резистентности
Через некоторое время после начала терапии опухоль может стать резистентной. Резистентность может возникать по двум основным механизмам:
- Изменение самой мишени (в виду возникновения новой мутации и/или искуственного отбора пула опухолевых клеток с резистентной мутацией). В этом случае таргетный препарат больше не действует.
- Опухолевые клетки находят альтернативный пусть роста, который не зависит от мишени применяемой таргетной терапии.
Например, сочетанное использование двух таргетных препаратов (ингибиторы BRAF и MEK), при меланоме с мутацией BRAF V600E, существенно замедляет прогрессирование заболевания и развитие резистентности, по сравнению с применением одного препарата.
Другой подход — применение таргетной терапии в сочетании с одним или несколькими традиционными химиотерапевтическими препаратами.
Например, таргетная терапия трастузумабом (Герцептин) в сочетании с доцетакселом, традиционным химиотерапевтическим препаратом, для лечения женщин с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией белка HER2/neu.
Сложная разработка препаратов
Еще одним ограничением применения таргетной терапии в настоящее время является то, что для некоторых идентифицированных мишеней (в виду сложности их структуры и/или регуляции в клетке) сложно разработать лекарственный препарат.
Примером такой «мишени» являются белки семейства RAS, участники одноименного сигнального пути.
На сегодняшний день нет ингибитора, способного заблокировать эти белки, хотя генетические нарушения в генах семейства RAS выявлены в ~25% всех злокачественных опухолей.
Какие таргетные препараты были одобрены для лечения определенных типов рака?
Список локализаций и препаратов, одобренных FDA
(некоторые типы таргетной терапии были одобрены для лечения более чем одного типа рака):
- Саркома мягких тканей
- Нейроэндокринные опухоли ЖКТ
- Гигантоклеточная опухоль
- Лимфома
- Злокачественная мезотелиома
- Множественная миелома
- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания
- Нейробластома
- Гемангиобластома
- Эпителиальные опухоли яичников/маточных труб/первичный рак брюшины
- Плексиформная нейрофиброма
- Системный мастоцитоз
- Глиобластома
- Гастроинтестинальная стромальная опухоль
