Генетическое тестирование немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

Что такое НМРЛ?

Каждый год от рака легких умирает больше людей, чем от рака толстой кишки, молочной железы и предстательной железы вместе взятых.

≈25%

Рак легких на сегодняшний день является ведущей причиной смерти от рака как среди мужчин, так и среди женщин, составляя почти 25% всех случаев смерти от рака.

До 85%

случаев рака легких приходится на НМРЛ. Аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак являются основными подтипами НМРЛ. Несмотря на то, что эти гистологические подтипы имеют разное происхождение, они классифицируются как НМРЛ, поскольку лечение, ведение и прогноз часто схожи.

≈70 лет

Средний возраст людей на момент постановки диагноза. Рак легких в основном встречается у пожилых людей.

10-15 лет

Люди, которые бросили курить, могут снизить риск развития рака легких вдвое после отказа от курения в течение 10-15 лет по сравнению с людьми, которые продолжают курить.

всех смертей от рака легких вызвано воздействием пассивного курения.

≈10%

случаев будут диагностированы на ранней стадии, когда рак легких наиболее подвержен лечению.

Что такое генетическое тестирование НМРЛ?

Анализ на основе NGS включает исследование генов, совпадающих с клиническим применением одобренных таргетных препаратов и препаратов из проспективных клинических испытаний при НМРЛ.

Изменения в этих генах приводят к развитию опухоли и используются в качестве диагностических, прогностических и предиктивных маркеров рака.

Лаборатория First Genetics проводит исследования с использованием системы высокопроизводительного секвенирования «F‑Genetics» и набора реагентов для высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (NGS) генов, ассоциированных с возникновением опухолей человека, зарегистрированных в качестве медицинских изделий (РЗН 2020/10521, РЗН 2022/16970)

Анализ позволяет детектировать:

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)
Нарушения числа копий гена (CNV)
Хромосомные перестройки (Gene fusions)

Для интерпретации результатов исследования и дальнейшего подбора терапии требуется консультация врача-генетика, врача-онколога/химиотерапевта

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)

12 генов

ALK

BRAF

CDK4

EGFR

ERBB2

FGFR2

FGFR3

KRAS

MET

PIK3CA

RET

ROS1

Нарушение числа копий гена (CNV)

14 генов

ALK

BRAF

CCND1

CDK4

EGFR

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

FGFR4

KRAS

MET

MYC

PIK3CA

Хромосомные перестройки(Gene fusions)

13 генов

ALK

BRAF

EGFR

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

MET

NTRK1

NTRK2

NTRK3

RET

ROS1

Показания к тестированию

пациентов с диагнозом НМРЛ:

Выбор терапии
Мониторинг и коррекция терапии в случае рецидива
Вовлечение в программы клинических испытаний

Таргетная терапия

Таргетная терапия — это тип лечения, который нацелен на конкретные молекулы/белки на поверхности или внутри опухолевых клеток, блокируя их рост и распространение. Здоровые клетки при этом не повреждаются.

Для разных типов рака характерны различные мишени. Генетические тесты используются, чтобы определить, какое лечение является наиболее эффективным.

В настоящее время проводится множество клинических исследований с целью выявления новых эффективных таргетных методов лечения.

Таргетная терапия. Показания к препаратам

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО НМРЛ
(NCCN Guidelines Version 3.2022)

Терапия первой линии	Последующая терапия
Делеция 19 экзона или L858R мутация в гене EGFR
Афатиниб Эрлотиниб Дакомитиниб Гефитиниб Осимертиниб Эрлотиниб + рамуцирумаб Эрлотиниб + бевацизумаб (несквамозный)	Осимертиниб
Мутации S768I, L861Q и G719X в гене EGFR
Афатиниб Эрлотиниб Дакомитиниб Гефитиниб Осимертиниб	Осимертиниб
Инсерция экзона 20 в гене EGFR
	Амивантамаб Мобосертиниб
Мутация KRAS G12C
	Соторасиб
ALK перестройка
Алектиниб Бригатиниб Церитиниб Кризотиниб Лорлатиниб	Алектиниб Бригатиниб Церитиниб Лорлатиниб
Перестройка ROS1
Церитиниб Кризотиниб Энтректиниб	Лорлатиниб Энтректиниб
Мутация BRAF V600E
Дабрафениб/траметиниб Дабрафениб Вемурафениб	Дабрафениб/траметиниб

Терапия первой линии	Последующая терапия
Слияние генов NTRK1/2/3
Ларотректиниб Энтректиниб
Пропускающая 14 экзона в гене MET
Капматиниб Кризотиниб Тепотиниб
Перестройка RET
Селперкатиниб Пралсетиниб Кабозантиниб

НОВЕЙШИЕ БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НОВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ НМРЛ

Генетические изменения	Доступные таргетные препараты
Амплификация MET (10 копий и более)	Кризотиниб Капматиниб Тепотиниб
ERBB2 (HER2)	Адо-трастузумаб эмтанзин Трастузумаб дерукстекан

Рекомендации по использованию секвенирования нового поколения (NGS) для пациентов с метастатическим раком: отчет рабочей группы ESMO Precision Medicine

Геномные изменения при прогрессирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого, классифицированные в соответствии с ESCAT

Мутации EGFR — первые драйверные изменения, выявленные при прогрессирующем неплоскоклеточном НМРЛ. Большинство из них представляют собой мутации со сдвигом рамки считывания — делеции в экзоне 19 и точковые активирующие мутации в экзоне 21 (L858R), за которыми следуют приобретенные мутации резистентности в экзоне 20 (T790M). Эти специфические мутации EGFR достигают самого высокого уровня в ESCAT. Точечные мутации или дупликации в экзонах 18–21 (G719X в экзоне 18, L861Q в экзоне 21, S768I в экзоне 20) являются менее распространенными мутациями EGFR.

Эффективность афатиниба и осимертиниба в проспективных нерандомизированных исследованиях показана высокой частотой объективного ответа и улучшением выживаемости без прогрессирования.

У пациентов с инсерциями экзона 20 EGFR позиотиниб (селективный ИТК) показал ограниченную терапевтическую эффективность, что также оценивалось в проспективных исследованиях.

Другим прогностическим биомаркером, занимающим высокие позиции в ESCAT, является перестройка ALK. В рандомизированных исследованиях ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK) подтвердили улучшение клинических исходов у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ.

Были выявлены также другие изменения: пропуск экзона 14 гена MET (METex14), мутации BRAF V600E и перестройки ROS1. Значительная ЧОО и клинически значимое преимущество были показаны в исследованиях фазы I/II у пациентов с НМРЛ:

с мутациями METex14, которых лечили ингибиторами тирозинкиназ MET, такими как кризотиниб, капматиниб или тепотиниб,
с мутациями BRAF V600E , которые получали дабрафениб-вемурафениб,
и с химерными генами ROS1, которые получали кризотиниб, церитиниб или энтректиниб.

Для этих аберраций не проводилось рандомизированных испытаний. Основываясь на этих результатах, кризотиниб получил статус «прорыв» от FDA для НМРЛ с мутацией METex14, энтректиниб для ROS1-положительного НМРЛ от FDA, а дабрафениб-вемурафениб был одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения НМРЛ с мутацией BRAF V600E.

Слияния с участием генов нейротрофических киназ рецепторов тирозина (NTRK1-3) встречаются с низкой распространенностью при различных типах рака. Ингибиторы киназы рецептора тропомиозина (TRK) (ларотректиниб, энтректиниб) продемонстрировали стойкий ответ в опухолях, положительных на слияние NTRK, включая НМРЛ, что привело к независимому одобрению лекарств EMA и FDA.

Селперкатиниб (LOXO-292) продемонстрировал эффективность в исследованиях фазы I/II у пациентов с НМРЛ с положительным результатом слияния RET, получив статус FDA Breakthrough.

Было идентифицировано несколько других драйверов с терапевтическим потенциалом, включая амплификацию MET, мутации KRAS G12C и мутации и амплификацию ERBB2.

В рекомендациях 2020 года было высказано предположение, что TMB-high (≥10 mut/Mb) может быть потенциальным прогностическим биомаркером для ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI), эти данные недостаточно зрелые, чтобы принимать решения при НМРЛ. В 2021 году систематический обзор и метаанализ показал, что подгруппе с высоким ТМБ объединенные результаты подтвердили превосходствоиммунотерапии над химиотерапией с точки зрения ответа и выживаемости.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100124