Генетическое тестирование рака молочной железы (РМЖ)

1 из 10

Примерно у каждой десятой женщины в течение жизни диагностируют рак молочной железы. До 10% случаев РМЖ у женщины связаны с наличием герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространённый вид РМЖ — инвазивная протоковая карцинома.

⅔

Примерно ⅔ всех случаев рака молочной железы являются гормон-позитивными (HR+), то есть имеют на поверхности клеток рецепторы к эстрогену (ER) и/или прогестерону (PR).

10–20%

10–20% злокачественных образований молочной железы вызваны изменениями в гене рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (ERBB2). Белок с этого гена называется HER2. Эти опухоли являются HER2-положительными и имеют много копий (амплификация) гена ERBB2 или усиленную экспрессию белка HER2.

15–20%

Опухоли, которые не имеют ER, PR и HER2 оверэкспрессии, называются «трижды негативными». Трижды негативный подтип составляет около 15–20% инвазивных случаев РМЖ, чаще встречается у молодых женщин и женщин с мутацией в гене BRCA1.

Читать общую информацию об РМЖ

Что такое генетическое тестирование РМЖ?

Анализ на основе NGS включает исследование генов, совпадающих с клиническим применением одобренных таргетных препаратов и препаратов из проспективных клинических испытаний при РМЖ.

Изменения в этих генах приводят к развитию опухоли и используются в качестве диагностических, прогностических и предиктивных маркеров рака.

Лаборатория First Genetics проводит исследования с использованием системы высокопроизводительного секвенирования «F‑Genetics» и набора реагентов для высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (NGS) генов, ассоциированных с возникновением опухолей человека, зарегистрированных в качестве медицинских изделий (РЗН 2020/10521, РЗН 2022/16970)

Анализ позволяет детектировать:

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)
Нарушения числа копий гена (CNV)
Хромосомные перестройки (Gene fusions)

Для интерпретации результатов исследования и дальнейшего подбора терапии требуется консультация врача-генетика, врача-онколога/химиотерапевта

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)

8 генов

AKT1

ERBB2

ERBB3

FGFR2

FGFR3

KRAS

NRAS

PIK3CA

Нарушение числа копий гена (CNV)

9 генов

CCND1

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

FGFR4

KRAS

MYC

PIK3CA

Хромосомные перестройки (Gene fusions)

7 генов

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

NTRK1

NTRK2

NTRK3

Важно!

Исследование не включает в себя гены BRCA1 и BRCA2 ввиду широкого тестирования на самые распространенные мутации в данных генах, включенного в программы ОМС.

В случае отсутствия мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при наличии у пациента с РМЖ отягощенного семейного анамнеза по РМЖ, раку яичников, рака поджелудочной железы, рекомендована консультация врача-генетика для решения вопроса обоснованности полного секвенирования генов BRCA1 и BRCA2 в отдельном порядке.

Показания к тестированию

пациентов с диагнозом РМЖ:

Выбор терапии
Мониторинг и коррекция терапии в случае рецидива
Вовлечение в программы клинических испытаний

Таргетная терапия

Таргетная терапия — это тип лечения, который нацелен на конкретные молекулы/белки на поверхности или внутри опухолевых клеток, блокируя их рост и распространение. Здоровые клетки при этом не повреждаются.

Для разных типов рака характерны различные мишени. Генетические тесты используются, чтобы определить, какое лечение является наиболее эффективным.

В настоящее время проводится множество клинических исследований с целью выявления новых эффективных таргетных методов лечения.

Таргетная терапия. Показания к препаратам

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО НМРЛ
(NCCN Guidelines Version 3.2022)

Подтип рака молочной железы	Биомаркер	Агенты, одобренные FDA
Любой	HER2	Трастузумаб Пертузумаб Маргетуксимаб Адо-трастузумаб эмтанзин Трастузумаб дерукстекан
Любой	BRCA1/BRCA2 мутация	Олапариб Талазопариб
HR+/HER2-	PIK3CA активирующая мутация	Алпелисиб + фулвестрант
Трижды негативный	Экспрессия PD-L1	Пембролизумаб + химиотерапия (паклитаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, или гемцитабин и карбоплатин)
Любой	Слияние генов NTRK	Ларотректиниб Энтректиниб
Любой	MSI-H/dMMR*	Пембролизумаб Достарлимаб
Любой	TMB-H (≥10 mut/Mb)**	Пембролизумаб

* микросателлитная нестабильность / дефицит системы репарации неспаренных оснований

** высокая мутационная нагрузка

Мультигенное секвенирование при раке молочной железы: информационный бюллетень по биомаркерам европейского общества онкологов (ESMO)

Соматические мутации

Подтипы рака молочной железы представляют различные мутационные модели, которые влияют на реакцию на лечение и прогноз.

Люминальные опухоли А представляют более высокую долю мутаций PIK3CA (49%), тогда как базальноподобные опухоли имеют в основном мутации TP53 (84%).

Мутации PIK3CA имеют прогностическое значение, поскольку на ранних этапах они связаны с улучшением выживаемости без инвазивного заболевания. Тем не менее, в HER2-положительных опухолях они коррелируют с более низкой частотой патологического полного ответа (pCR). Что касается его прогностической ценности при применении ингибиторов PI3K, результаты более противоречивы:

В начале исследования LORELEI (неоадъювантный летрозол с таселисибом или без него) была показана аналогичная польза от добавления таселисиба (ингибитора PI3K-альфа) в общей группе по сравнению с подгруппой с мутацией PIK3CA.
В условиях метастазирования пациенты с PIK3CA-мутантной опухолью имеют аналогичные отношения рисков для выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с популяцией дикого типа, начавшей получать лечение в испытаниях FERGI (фулвестрант с/без пиктилисибом, ингибитором пан-PI3K) и PEGGY (паклитаксел с/без пиктилисиба).
В исследованиях BELLE-2 и BELLE-3 только в подгруппе пациентов с мутацией PIK3CA в опухоли наблюдался положительный эффект от добавления бупарлисиба (ингибитора пан-PI3K).
В исследовании SANDPIPER изучалось добавление тазелисиба, а в SOLAR-1 изучалось добавление алпелисиба к эндокринной терапии (ЭТ) у двух групп пациентов: с PIK3CA-мутантными опухолями и без них. В обоих исследованиях наблюдалось увеличение ВБП только у пациентов с PIK3CA-мутантными опухолями.

Мутации ESR1 являются маркером резистентности к ЭТ, обычно возникающей у пациентов, получавших ингибиторы ароматазы в адъюванте и при метастатическом заболевани. Его обнаружение можно использовать для мониторинга прогрессирования заболевания, и в настоящее время проводится исследование (PADA-1, NCT03079011), проверяющее эффективность изменения ЭТ (замена ингибитора ароматазы на фулвестрант) при раннем обнаружении мутаций ESR1 в ctDNA у пациентов, получающих палбоциклиб с ингибитором ароматазы.

Помимо амплификации, также были описаны мутации в гене ERBB2 (HER2) в опухолях молочной железы. Тем не менее, клинические данные об эффективности лечения анти‑HER2 у пациентов с ERBB2 мутированным (неамплифицированным) раком молочной железы ограничены.

Потенциально клинически значимые изменения при раке молочной железы также были обнаружены во многих других генах. Таким образом, в мире в настоящее время существует несколько мультигенных панелей, которые тестируют с помощью NGS опухоли молочной железы на множественные генетические изменения. Существуют мультигенные панели, одобренные FDA, но в Европе оценка генетических тестов традиционно регулируется в основном на национальном уровне. В последнее время, Европейская сеть по оценке технологий здравоохранения (EUnetHTA) начала централизованно проводить оценку технологий здравоохранения, но оценки в отношении мультигенного тестирования на мутации или другие генетические изменения опухоли еще не проводилось.

Пациенты с опухолями с множественными изменениями или с различными аномалиями в каждом участке метастазирования представляют собой еще одну проблему, поскольку необходимо решить, какому изменению отдать приоритет. Таким образом, тест с несколькими аналитами, включающий оценку экспрессии РНК и белка, может помочь в принятии решения о лечении, проясняя, какой нижестоящий путь активируется.

Многие учреждения уже внедрили консилиумы по молекулярной онкологии (Molecular Tumour Boards), чтобы помочь клиницистам в интерпретации результатов этих мультигенных панелей.

Мультигенные панели позволяют группировать паттерн мутаций опухоли, который называется мутационной сигнатурой. При раке молочной железы дефектные пути репарации ДНК (например, мутации в BRCA1/2) вызывают дефицит гомологичной рекомбинации (HRD), и недавно было показано, что паттерны соматических замен, инсерций/делеций и хромосомных переcтроек также связаны с HRD. Таким образом, опухоли с дефицитом гомологичной рекомбинации, могут быть чувствительны к ингибированию PARP.

С помощью NGS также можно количественно оценить мутационную нагрузку опухоли молочной железы, которая может быть связана с ответом на иммунотерапию

Тем не менее, как уже говорилось, все эти маркеры нуждаются в клинической проверке при раке молочной железы. Исключением является нечастое обнаружение пациентов с опухолями молочной железы высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI) и, следовательно, кандидатами на лечение ингибиторами контрольных точек иммуннитета.