Колоректальный рак (КРР)

Лечение КРР

• Лечение рака толстой кишки в значительной степени зависит от стадии рака
• Людям с раком толстой кишки, который не распространился на отдаленные участки, обычно проводят хирургическое вмешательство в качестве основного или первого метода лечения.
• По показаниям дополнительно проводится адъювантная /неоадъювантная ХТ, ЛТ, ХЛТ.

Ранний рак ободочной кишки 0—I стадии

Эндоскопическая резекция слизистой с диссекцией в подслизистом слое. При определении тактики лечения следует учитывать факторы прогноза. При выявлении факторов негативного прогноза осуществляют дополнительную резекцию соответствующего сегмента кишки. Адъювантная терапия не проводится.

Факторы негативного прогноза:

• стадия ≥ G3
• поражение краев резекции
• лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия
• IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки), > pT1sm1
• поражение краев резекции
• лимфатическая, сосудистая, периневральная инвазия.

Резектабельный локализованный и местнораспространенный рак I–III стадий

Хирургическое лечение, объем операции определяется локализацией и местным распространением опухоли. У пациентов с асимптомными опухолями сT4 или сN+ при отсутствии высокого уровня MSI -альтернатива: на первом этапе 6–8 недель неоадъювантной ХТ на основе оксалиплатина и фторипиримидинов.

Резектабельный локализованный и местнораспространенный рак II–III стадий

Адъювантная ХТ рекомендуется при поражении регионарных лимфатических узлов, прорастании опухолью серозной оболочки (pT4a), врастании в соседние органы (pT4b) и наличии факторов риска.

Нерезектабельнй рак ободочной кишки рекомендуется получение второго мнения в референсном хирургическом центре до решения вопроса о назначении паллиативной ХТ

Альтернатива- индукционная ХТ на основе оксалиплатина и фторипиримидинов (не более 6–12 недель) с последующим направлением пациентов в крупные хирургические центры для повторной оценки возможности удаления опухоли. При невозможности хирургического лечения в объёме R0—1 операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илеостомы. В дальнейшем- системная противоопухолевая терапия.

Генерализованный рак с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или лёгких (М1а)

Хирургические вмешательства — резекции органов с метастазами в объеме R0. Тактика зависит от исходной резектабельности метастатических очагов.
Наилучшие результаты — достижение края резекции ≥1 мм. Пролонгация ХТ может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к «исчезновению» части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При симптомной первичной опухоли (угроза кишечной непроходимости или кровотечения) на 1-м этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация метастазов в печени или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом при невозможности хирургического лечения. Внутриартериальная ХТ остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в 1-й линии терапии.

Рецидивирующий рак толстой кишки

Рецидив может быть локальным (вблизи области первоначальной опухоли) или может быть в отдаленных органах.
При местном рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная ХТ.
При отдаленном рецидиве — чаще сначала в печени — хирургическое лечение, при невозможности — химиотерапия с последующим удалением. Методы абляции или эмболизации также могут быть вариантом лечения некоторых опухолей печени.
Если рак распространился слишком далеко, чтобы его можно было лечить хирургическим путем- химиотерапия и/или таргетная терапия . Возможные схемы лечения такие же, как и при IV стадии заболевания.
Рецидивирующий рак часто трудно поддается лечению, поэтому вы также можете спросить своего врача, доступны ли клинические испытания новых методов лечения.

Лечение рака толстой кишки по стадиям

0 стадия

Рак толстой кишки стадии 0 не выходит за пределы внутренней оболочки толстой кишки, поэтому хирургическое лечение — единственное необходимое лечение. В большинстве случаев достаточно удалить полип через колоноскоп (местное иссечение). Удаление части толстой кишки (частичная колэктомия) может потребоваться, если опухоль слишком велика для местного иссечения. При определении тактики лечения следует учитывать факторы прогноза.

Факторы негативного прогноза:
• стадия ≥G3
• поражение краев резекции
• лимфатическая сосудистая или периневральная инвазия
• IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки), >pT1sm1

I стадия

Рак толстой кишки I стадии прорастает глубже в слои стенки толстой кишки, но не распространяется за пределы самой стенки или в близлежащие лимфатические узлы.
Если во время колоноскопии полип удаляется полностью, а раковые клетки по краям (краям) удаленного фрагмента отсутствуют, никакого другого лечения может не потребоваться.
Если рак в полипе имеет высокую степень злокачественности или есть опухолевые клетки по краям полипа, может быть рекомендовано дополнительное хирургическое вмешательство. Если полип невозможно удалить полностью или если его приходится удалять по частям, может потребоваться повторное хирургическое вмешательство.
Если опухоль локализована вне полипа стандартным лечением является частичная колэктомия — удаление пораженного участка толстой кишки и близлежащих лимфатических узлов.

II стадия

При КРР II стадии опухоль зачастую прорастает через стенку толстой кишки, может распространяться на близлежащие ткани, но не распространяются на лимфатические узлы.

Частичная колэктомия с близлежащими лимфатическими узлами может быть единственным необходимым лечением. Но при высоком риске рецидива может быть добавлена адъювантная химиотерапия (после операции):

• опухоль высокой степени злокачественности
• опухоль проросла в близлежащие кровеносные или лимфатические сосуды.
• хирург не удалил как минимум 12 лимфатических узлов.
• опухоль была обнаружена в крае удаленной ткани или рядом, что означает, что часть злокачественных клеток могла остаться.
• опухоль перекрыла просвет кишечника.
• опухоль вызвала перфорацию (отверстие) в стенке толстой кишки.

Генетическое исследование на наличие микросателлитной нестабильности MSI или исследование dMMR, позволяет решить, будет ли полезна адъювантная химиотерапия.
Решение о назначении химиотерапии принимает врач, основные варианты включают 5-ФУ и лейковорин (Модифицированный режим De Gramont), оксалиплатин или капецитабин (XELOX/FOLFOX), но возможны и другие комбинации (FLOX).

III стадия

Рак толстой кишки распространился на близлежащие лимфатические узлы, но еще не распространился на другие органы.
Стандартное лечение — частичная колэктомия вместе с близлежащими лимфатическими узлами с последующей адъювантной химиотерапией: FOLFOX, XELOX. В случае, если опухоль не может быть полностью удалена хирургическим путем, может быть назначена неоадъювантная химиотерапия, проводимая вместе с облучением (химиолучевая терапия), чтобы уменьшить размер опухоли для последующего удаления. Если после удаления опухоли выяснилось, что она прикреплена к соседнему органу или положительные края резекции ( может быть рекомендовано адъювантное облучение. Лучевая терапия и/или химиотерапия могут быть вариантами при невозможности хирургического вмешательства.

IV стадия

Рак распространился на отдаленные органы и ткани: чаще всего на печень, также может распространяться на легкие, головной мозг, брюшину или отдаленные лимфатические узлы.
В большинстве случаев хирургическое вмешательство не является методом выбора. Но если в печени или легких есть метастазы, которые можно удалить с КРР и близлежащими лимфатическими узлами, операция может поспособствовать увеличению продолжительности жизни. Химиотерапия проводится после операции. В качестве экспериментального лечения используют инфузию печеночной артерии, если рак распространился на печень. При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально эффективной ХТ (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI).
Если метастазы невозможно удалить из-за того, что они слишком большие или их слишком много, перед операцией может быть назначена неоадъювантная химиотерапия (оптимально FOLFOXIRI). Затем, если размер опухоли уменьшается, может быть предложено хирургическое лечение и последующая химиотерапия. Для опухолей печени другим вариантом может быть абляция или эмболизация.
Если хирургическое лечение невозможно, химиотерапия является основным методом лечения. Хирургическое вмешательство может потребоваться, если опухоль блокирует толстую кишку. В целью профилактики обструкции кишечника устанавливают стент (полую металлическую трубку) в толстую кишку во время колоноскопии, чтобы она оставалась открытой. В противном случае могут быть использованы такие операции, как колэктомия или отводящая колостомия (рассечение толстой кишки выше опухоли и прикрепление конца к отверстию в коже на животе для выхода отходов).

Химиотерапия КРР

• FOLFOX, FLOX: лейковорин, 5-ФУ и оксалиплатин
• FOLFIRI: лейковорин, 5-ФУ и иринотекан
• XELOX: капецитабин и оксалиплатин
• FOLFOXIRI: лейковорин, 5-ФУ, оксалиплатин и иринотекан.
• Модифицированный режим De Gramont (лейковорин, 5-ФУ)
• XELIRI: капецитабин, иринотекан
• Иринотекан
• Капецитабин

Таргетная терапия КРР

• В случае отсутствия мутаций генов RAS (KRAS, HRAS, NRAS) и BRAF рекомендуется добавление  анти-EGFR таргетной терапии (цетуксимаб или панитумумаб) независимо от локализации первичной опухоли. При правосторонней локализации опухоли в качестве альтернативы анти-EGFR антителам — бевацизумаб. 
• При наличии мутации KRAS/HRAS/NRAS — добавление бевацизумаба независимо от локализации первичной опухоли.
• При отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF также необходимо назначать антиангиогенную терапию. Если в 1-й линии был цетуксимаб или панитумумаб, во 2-й линии оптимально назначать схемы с включением ингибиторов VEGF: бевацизумаба или афлиберцепта или рамуцирумаба. Продолжение введения цетуксимаба или панитумумаба при прогрессировании на данном классе препаратов не улучшает показатели выживаемости.
• При наличии мутации BRAF рекомендован режим ХТ FOLFOXIRI + бевацизумаб. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта/бевацизумаба/рамуцирумаба или комбинации антиEGFR-антител с BRAF +/- MEK-ингибиторами:
  • FOLFIRI
  • Иринотекан+ BRAF-ингибитор (вемурафениб)+ цетуксимаб
  • BRAF-ингибитор (дабрафениб) + МЕК-ингибитор (траметиниб) + панитумумаб (или цетуксимаб)
  • BRAF-ингибитор (вемурафениб) + МЕК-ингибитор (кобиметиниб)
  • BRAF-ингибитор (дабрафениб/вемурафениб) + анти-EGFRантитела (панитумумаб/цетуксимаб)
• Анти-EGFR-антитела не должны применяться в комбинации с капецитабином (монотерапия капецитабином, режимы XELOX и XELIRI) или струйными режимами фторпиримидинов (режим Мейо, FLOX, IFL)
• 3-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена HER2 в отсутствие мутаций в генах RAS (KRAS/HRAS/NRAS) возможно назначение комбинаций трастузумаба и лапатиниба или трастузумаба и пертузумаба.
• У пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксалиплатина, иринотекана и фторпиримидинов, бевацизумаба и анти-EGFR-антител (по показаниям) возможно назначение регорафениба.
• Афлиберцепт (во 2-й линии терапии + FOLFIRI/иринотекан/De Gramont).

Иммунотерапия КРР

При MSI-H возможно назначение монотерапии анти-PD-1-антителами — ниволумабом (Опдиво) или пембролизумабом (Китруда) в монорежиме или комбинацией (характеризуется большей частотой достижения объективного ответа).